尹友生,潘鎼.特发性膜性肾病血栓栓塞并发症的预防与治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(6)：-.

特发性膜性肾病（IMN）最常见的并发症为静脉血栓和栓塞症，其可对机体造成不同程度的损伤，加剧患者的病情进展，影响预后，严重时甚至可造成患者死亡。但至今为止尚无指导临床用药的可靠实验室指标,也无统一的诊疗规范或措施。本文根据国内、外最新研究进展及相关指南，从预防及治疗的角度，探讨临床上对IMN并发静脉血栓或栓塞的干预方法，并对IMN并发静脉血栓或栓塞治疗过程的监测指标做一概述。

特发性膜性肾病；静脉血栓；栓塞；预防；治疗

有研究已经确定了在70%的特发性膜性肾病（idiopathicmembranousnephropathy，IMN）患者中出现M型磷脂酶Ａ２受体抗体沉积于足细胞上［1］，因此IMN被认为是一种自身免疫性疾病。由针对肾小球上皮细胞膜上某些抗原产生的自身抗体与该抗原结合后沉积于上皮细胞下，激活补体形成膜攻击复合物C5b-9［2］，通过诱导足细胞内产生活性氧类、DNA损伤、炎性介质等导致足细胞骨架蛋白破坏，插入细胞膜使其通透性增加，激活一系列转导通路，诱导细胞因子的生成、连接基底膜与肾小球上皮细胞黏附分子功能的改变，刺激足细胞产生细胞外基质，导致肾小球基底膜（GBM）弥漫性增厚，使肾小球滤过膜出现缺陷；此外，C5b-9可以解离足细胞相关蛋白复合体的结构，使足突融合，足细胞骨架结构塌陷，破坏肾小球滤过屏障的完整性，临床上出现肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）或大量蛋白尿［3］。IMN-NS患者存在高凝状态,易于发生血栓形成,血栓栓塞严重影响IMN的预后,因此，抗凝治疗是IMN治疗的重要环节。但至今为止尚无指导临床用药的可靠实验室指标,也无统一的诊疗规范或措施。以下就IMN血栓栓塞症的的发病机理、临床特点及防治予以概述。

一、特发性膜性肾病血栓栓塞症的发病机理及其特点

IMN常见的并发症为高凝状态引起的深静脉血栓和栓塞。引起IMN高凝状态的原因有三：（1）IMN时GBM通透性增加，大量蛋白随尿液丢失引起的低蛋白血症刺激肝脏代偿性合成蛋白及脂肪增加导致高脂血症；机体凝血、纤溶系统成分紊乱以及血小板活化和功能异常引起血液高凝。（2）低蛋白血症使血浆成分外渗导致有效循环血容量不足，血液黏稠度增加。（3）IMN长期使用肾上腺糖皮质激素，刺激前凝血活性，加重血栓、栓塞并发症的倾向。高凝状态作为一种危险因素可促使原发病的恶性发展以及血栓栓塞症的发生，导致微血栓的形成，加速肾小球微血管循环障碍，从而促进肾小球的硬化。

IMN常合并有静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)，包括肾静脉血栓(renalveinthrombosis,RVT)和深静脉血栓(deepveinthrombosis,DVT)，并可导致肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)，严重者可威胁患者生命。有报道在例原发性肾小球疾病中并VTE44例(3.35%)；其中MN发病率最高（31/例，7.90%）（占总的发生VTE患者的70.45%），RVT（17例，38.40%）最常见，其次是PE（11例，25.0%）［4］。Li等［5］前瞻性研究例MN表现为NS的患者血栓栓塞症发生率高达36%，其中RVT33%，PE17%，多数患者并无典型血栓、栓塞的临床症状，D二聚体阳性率与血栓栓塞症密切相关。据例IMN研究表明,大约在12个IMN患者中将发生至少一个血栓栓塞事件,通常在发病后的2年内诊断；例IMN中共65例发生VTE,74%的病例发生在发病后2年内,86%的病例发生在3年内。IMN并VTE者有明显的低蛋白血症,尤其是血清白蛋白28g/L是静脉血栓形成风险最重要的独立预测指标；IMN伴VTE者比不伴VTE者更易发展至终末期肾病。血栓形成的临床表现因血栓形成的缓急和堵塞的血管部位以及大小而异，静脉血栓常无症状,典型的肾静脉血栓或栓塞常表现为:（1）剧烈的肋腹痛,肋脊角压痛;（2）突然尿蛋白加重;（3）出现肉眼血尿;（4）肾功能急剧减退。而大多数可能仅有轻微症状,如肾区隐痛、肿胀。肢端栓塞的症状比较明显,如肢端疼痛、皮肤色泽温度改变、动脉搏动减弱或消失、感觉异常、运动力减弱等。肺栓塞常缺乏症状,约1/3出现临床症状,如:（1）胸痛;（2）咳嗽、咯血;（3）呼吸困难;（4）大面积栓塞时可发生猝死［6］。

二、特发性膜性肾病血栓栓塞症的预防

（一）特发性膜性肾病的常规治疗

1.积极治疗IMN-NS：主要包括免疫抑制治疗、以减少蛋白尿为主的非特异性治疗、生化与生物制剂治疗以及并发症的防治。年KDIGO指南建议对于临床上起病时或治疗过程中肾功能受损者，尿蛋白持续超过4g/d，在确诊后6~12个月内为非NS并发症所致的血清肌酐（SCr）升高30%，但估算的肾小球滤过率（eGFR）不低于25~30ml/(min·1.73m2),主张糖皮质激素与细胞毒药物联合应用［7］，近年来大量循证医学资料表明，单纯使用糖皮质激素无论是诱导缓解或保护肾功能都无明显效果，故不推荐单独使用。

2．对症治疗：（1）控制血压,使舒张压90mmHg（1mmHg=0.kPa）；（2）使用降血脂药物：IMN患者，尤其是表现为以NS者，大多有胆固醇和甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白正常或偏低，可使用降脂药物治疗（如他汀类药物等）;（3）减少蛋白尿，纠正低蛋白血症或使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂类药物；（4）适当应用利尿剂,但禁用大剂量。

3．一般治疗：低脂饮食,戒烟,控制体重,适当活动、尽量避免长期卧床。

经上述治疗随着NS病情的好转,常常可使抗凝血酶Ⅲ及其它一些抗凝物质浓度增加,纤溶活性增强,高凝状态得到改善，这对防止IMN血栓栓塞症具有重要的作用。

（二）预防性抗凝

IMN预防性抗凝治疗在治疗时机及方法的选择上尚无原则可循。KDIGO指南建议表现NS的IMN患者，如血清白蛋白显著降低(25g/L)，并伴有其他血栓危险因素，建议口服华法令预防性抗凝［7］。伦敦帝国理工学院肾移植中心对例成人NS患者回顾性分析了预防NS并静脉血栓栓塞症的新方案。所有患者均进行了肾活检,其中58例IMN(40.56%),最初的血清白蛋白中位数为15g/L(5~29g/L)；按以下标准进行预防性抗凝治疗：血清白蛋白＜20g/L,给予预防性低分子肝素或口服香豆素类药物；血清蛋白20~30g/L，阿司匹林75mg/d；血清蛋白＞30g/L，不用预防性抗凝治疗。按照预防NS-VTE的国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR）1.5~2.5，平均随访周(30~周)。在预防开始第1周内有2例(1.39%)确诊为PE（但尚不清楚血栓发生在预防开始之前还是之后）。在预防1周以后，再无其他的静脉血栓栓塞症事件发生。在这项研究中没有病人死亡；例患者有3例因十二指肠溃疡、溃烂及乙状结肠息肉及多个结肠腺瘤并伴有贫血被迫接受输血。总之,这项研究表明该预防性抗凝治疗方案对NS患者的静脉血栓栓塞症的预防简单、有效且相对安全。但这是一个单中心回顾性研究，是对特定患者的经验，而有它的局限性。但对IMN-NS静脉血栓栓塞症预防的风险、获益及有效性供了有价值的信息［8］。

Lee等［9］在对例IMN患者回顾性分析后，为了评估对静脉血栓栓塞事件预防性抗凝治疗的潜在效益与危险因素的相关性，构建了Markov决策模型，根据出血风险和血清白蛋白预测利益与风险（benefit-to-risk）的比率。随着血浆白蛋白降低，这个比例即增加。对低危出血者，血浆白蛋白低于30g/L，Benefit-to-risk比为4.5∶1,血浆白蛋白低于20g/L，Benefit-to-risk比为13.1∶1；对中危出血者，血浆白蛋白低于20g/L，Benefit-to-risk比低于5∶1，在上述范围内均可抗凝治疗；高危出血者，预防性抗凝治疗不大可能受益。这个工具为IMN患者提供了一种用来预防性抗凝治疗的个性化决策法。

总之，IMN-NS患者预防性口服抗凝剂治疗的益处远超过其引起出血的危险性。抗凝药物可选用阿司匹林、华法林、双香豆素及双嘧达莫等口服,也可皮下注射普通肝素(unfractionatedheparin，UFH),近年的研究表明低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）制剂半衰期长(是普通肝素的2～4倍),应用方便(每天注射1次即可),且不良反应少,延长活化部分凝血活酶时间不明显,无须实验室检测,明显优于肝素。

二、特发性膜性肾病血栓栓塞症的治疗

以下主要介绍“抗凝治疗新的美国胸科医师学会指南”［10］的推荐方案。

（一）治疗性抗凝

IMN-NS病人出现血栓并发症,通常以抗凝治疗为首选,它可防止血栓进一步扩大,使阻塞的血管缓慢复通。对临床高度怀疑VTE与PE者，在等待诊断性结果期间，推荐抗凝治疗(1C)；明确VTE与PE患者推荐短期皮下注射LMWH(40～60IU/kg,1次/d,1A)；急性VTE与PE者，推荐LMWH皮下注射1次/d或2次/d［门诊病人(1C)，住院病人(1A)］,优于UFH静脉注射；若选用静脉UFH，推荐首剂80u/kg或U，团注，维持18U/（kg·h）或U/h，活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）达到并维持于血浆肝素抗Ⅹa水平0.3~0.7IU/ml，优于单纯团注或盲法使用(1C)；监测下用皮下注射UFH（U或U/kg，2次/d，APTT维持在相当于血浆肝素Xa水平0.3~0.7IU/ml，优于从小剂量开始(1C,1A）。对急性VTE和PE者推荐早期应用LMWH/UFH至少5d，直到INR≥2.0并持续＞24h(1C)，在开始上述药物治疗时的第1天同时使用维生素K拮抗剂（vitaminKantagonists，VKA），第1天5~10mg，调整剂量使INR维持在2.5(2~3)，老年、高危出血者首次剂量适当减少(1A)；如急性VTE/PE合并严重肾功能衰竭，选择UFH优于LMWH(1C)。存在可逆性危险因素的VTE与PE患者，推荐VKA3个月疗程治疗优于短程的抗凝治疗(1A)；对于首发近端血栓或再次发作的特发性血栓患者,推荐长期抗凝治疗(1A)；首发的孤立远端血栓的特发DVT，推荐3个月抗凝优于无限期抗凝(2B)。

（二）溶栓疗法

IMN-NS病人已发生血栓栓塞症者,应尽早(6h内效果最佳,但72h内仍可望有效)给予全身或局部溶栓治疗,溶栓同时应配以抗凝治疗；溶栓治疗对血栓的消除比抗凝治疗更快速彻底,在抗凝治疗效果欠佳时也可采用,但其出血风险大,应慎用。溶栓治疗的药物近年已从第一代的尿激酶、链激酶传向第二代的重组组织纤溶酶原激活物,重组单链尿激酶和乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物等,但由于存在药物选择、剂量、用药途径和疗程等问题,仍未能广泛使用。《抗凝治疗新的美国胸科医师学会指南》推荐，急性大面积DVT、症状出现＜14d、栓塞部位功能良好、预期寿命＞1年、出血风险低者可导管直接溶栓(2B);上述患者不能行导管直接溶栓,并心源性休克者，无禁忌症时应立即外周静脉溶栓（1B)，不建议行肺动脉导管溶栓（1B)。

所有的急性PE病人应进行快速危险因素分类(1C)。有血流动力学受累证据的，推荐溶栓治疗(1B)，除非有大出血的绝对禁忌症，不得延迟，以免不可逆的心源性休克发生；对高危病人，不伴有低血压，出血风险低，建议溶栓治疗(2B)。推荐经外周静脉，而不是肺动脉给药(1B)，推荐短期注入(如2h)，优于延长推注(如24h)(1B)。决定溶栓治疗依赖于医师对PE严重性及出血风险预后的评估，绝大多数PE患者，推荐不溶栓治疗(1B)。

（三）腔静脉滤器

《抗凝治疗新的美国胸科医师学会指南》［10］推荐，多数DVT/PE者，不推荐抗凝基础上常规使用腔静脉滤器（1A)；对有抗凝禁忌、血栓正在延长或有临床证据的PE，建议行上腔静脉滤器植入术(2C)；对绝大多数PE患者，推荐除了抗凝外不需要常规使用腔静脉滤器(1A)。

（四）外科手术

IMN-NS病人出现血栓并发症,经溶栓疗法无效或血栓较大,应采用外科手术取出血栓。

三、特发性膜性肾病血栓栓塞症防治中的监测

IMN血栓栓塞症治疗过程中应注意相应指标的监测，《抗凝治疗新的美国胸科医师学会指南》［10］推荐监测的指征为：（1）肾衰竭（Ccr30ml/min)；（2）妊娠、肥胖、儿童、狼疮肾炎等；（3）新病人或有出血倾向但又需抗凝者。监测项目如下：（1）应用肝素者应监测抗凝血酶；（2）应用LMWH则监测抗Ⅹa，但急性DVT，不需监测抗Ⅹa水平(1A)；（3）使用华法林时观察血浆凝血酶原时间的INR；（4）阿加曲班监测激活部分凝血活酶时间和激活全血凝固时间；（5）尿激酶检测纤维蛋白原。

综上所述，IMN血栓栓塞并发症本身不是一个均一性的疾病，在临床表现、发展经过及预后等方面可出现完全不同的个体表现，目前各种治疗方案都可能产生治疗反应上的个体差异，应当具体分析患者的个体特征，在应用抗凝及溶栓治疗前权衡利弊，充分考虑疗效与风险的比例，并密切观察早期治疗反应，警惕并发症的出现。

参考文献（略）

尹友生,潘鎼.特发性膜性肾病血栓栓塞并发症的预防与治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(6)：-.

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